转化院周民团队、孙毅团队在Science Advances报道:工程化活性微藻改善肿瘤乏氧微环境,提高肿瘤联合治疗效果

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微藻是一种存在自然界中可进行光协作用的单细胞微生物,在生物燃料、食物、保健品等范畴均有广泛使用。近来,浙江大学医学隶属第二医院/转化医学研讨院周民团队与孙毅团队协作,在工程化活性微藻的体内癌症医治使用上取得新进展,在Science旗下综合性期刊《Science Advances》在线宣布题为“Engineered algae: a novel oxygen-generating system for effective treatment of hypoxic cancer”的研讨论文。该文被期刊编辑部选为rotatehighlight图片要点推行。

图2光照下的工程化微藻改进肿瘤乏氧微环境

本研讨经过工程化改造的活性微藻能够输送到低氧肿瘤区域,以添加部分氧气水平并使抗性癌细胞对放射医治和光动力医治从头取得敏感性。经过微藻介导的光协作在肿瘤原位发生氧气可显着改进肿瘤的低氧环境,然后提高了放射医治的成效。一起微藻开释的叶绿素在激光激发下发生活性氧,进一步赋予光敏作用并增强肿瘤细胞的凋亡。因而,将发生氧气的微藻生物体系与放射疗法和光动力疗法相继结合,有或许创立一种新的癌症医治战略。综上,本研讨提醒了一种使用光协作用医治肿瘤的新办法,并为藻类增强放射疗法和光动力疗法的未来开展供给了新的概念。

图3工程化微藻的程序性医治示意图和微藻描摹

因为癌细胞团在微血管周围过速成长所造成的,实体瘤会不可避免地会构成缺氧状况[1]。肿瘤中的部分缺氧严峻阻止癌症医治的有用性,尤其是在触及瘤内氧气的放射疗法(RT)[2]和光动力疗法(PDT)[3]。改进缺氧性肿瘤区域的氧合浓度并战胜缺氧,可大大增强PDT/RT的作用。因而,低氧性肿瘤的再充氧是战胜根据低氧的抗性癌症医治的有用办法[4]。针对此问题,多项研讨尝试用纳米载体在肿瘤中原位发生氧气,用以添加缺氧区域的部分氧气以增强医治成效。但此种办法临床转化价值有限,首要因为大多数给药载体会被肝脏和脾脏中的单核吞噬细胞体系(MPS)所捕获,导致仅有约0.7%给药剂量可抵达肿瘤[5]。首要脏器中纳米载体的高吸取现象添加了药物全身毒性的危险,阻止其向临床使用转化。

图4工程化微藻的程序性医治体外试验

(光照下,微藻快速产氧来改进癌细胞的乏氧状况;在X射线照耀下高效损坏癌细胞的DNA,完成放射医治增敏作用;随后开释出来的叶绿素能够完成联级光动力医治。)

自然界中,微藻类经过亿万年的进化取得了杂乱的光协作用体系,可完成高效光催化产氧[6]。微藻因为其光致组成作用已被用于多种使用范畴,包含生物燃料,保健品,食物,动物饲料,有机肥料,空气净化,生物降解和生物活性化合物。小球藻(C. vulgaris)是一种单细胞绿藻,归于绿藻门四胞藻纲小球藻目,可经过光协作用进程发生氧气[7]。因为藻类资源丰富,成本低,结构均一,传统大将藻类用作新式食物来历的研讨模型。值得注意的是,小球藻能够削减消化体系疾病中的内毒素血症[8]并增强宿主反抗腹膜炎的防御能力[9]且无毒副作用。此外,C.vulgaris含有很多的叶绿素,可在宽波普范围内进行光协作用。因为在650 nm波长激光辐照下会生成活性氧(ROS),因而该功用可用于PDT[10]。藻类的首要分化产品叶绿素对哺乳动物细胞没有遗传副作用,包含染色体开裂,而且能够约束致癌物的生物使费用,而无显着的免疫反响诱导作用。

图5工程化微藻的肿瘤靶向投递和对瘤内乏氧的改进

在本研讨中,经过红细胞膜工程化润饰的小球藻能够有用下降免疫细胞的免疫吞噬,明显的下降了巨噬细胞的铲除作用,然后将纳米药物更有用输送至肿瘤安排。选用荧光成像方法,能够动态观测到工程化小球藻在肿瘤部位的吸取量,从而挑选最佳放疗时刻;选用光声印象对工程化微藻在肿瘤安排的血氧含量的动态改变进行调查,完成了肿瘤乏氧的实时、动态监测;一起微藻含有的叶绿素也具有荧光特性,可完成动态荧光成像功用。输送至肿瘤安排的工程化小球藻经过光协作用在肿瘤内部原位发生氧气,能够明显缓解肿瘤乏氧状况,在X射线照耀下具有更好的放作用果。一起,研讨发现小球藻自身内含叶绿素能够作为光敏剂发生活性氧,使用于光动力医治。在前期放疗进程中导致很多的叶绿素从小球藻中开释到肿瘤安排中,再经过650nm的激光照耀,能够完成联级光动力医治,明显按捺肿瘤的成长。因而本研讨结合光声成像/荧光成像两种分子印象模态,为进一步对肿瘤进行放疗和光动力联级医治供给了精准医治方案。

图6工程化微藻程序性医治乏氧肿瘤的分子通路

当时,以大分子、无机纳米和杂化纳米等资料为首要载体的生物资料被广泛使用于肿瘤的确诊和医治研讨,并取得了明显的技能成果。但是,资料的医学转化对规模化出产和生物安全性都提出了非常严厉的要求,这无疑成为了各种生物资料由根底研讨向临床转化的首要妨碍。因而,怎么规划和制备具有量产可行性、抱负医治作用和较高生物安全性的载药体系,是该范畴亟待解决的重要问题。本文结果表明,天然活性微藻具有较好的生物安全性和可规模化出产的远景。因而,环绕根据天然活性微藻、具有杰出生物安全性、印象监测可行性的医治一体化药物投递体系,经过合理化规划和针对性使用战略,规划组成高效、安全的活性微藻载药体系,用于医学印象引导下的肿瘤确诊和医治。在此根底上,树立以天然生物活性微藻为根底的恶性肿瘤的新式医治方案,并探究其在临床转化的可行性,供给一种新式的肿瘤医治资料研制技能。有望取得具有临床使用远景的、成药性杰出且具有自主知识产权的肿瘤确诊和医治新技能和新产品。

浙江大学转化医学研讨院周民团队博士生/浙江大学隶属第二医院眼科中心助理研讨员乔越、浙江大学转化医学研讨院孙毅团队博士生杨非、周民团队硕士生谢婷婷为论文一起榜首作者。浙江大学转化医学研讨院/浙江大学隶属第二医院周民研讨员和浙江大学转化医学研讨院孙毅教授为论文的一起通讯作者。浙江大学转化医学研讨院吕志民教授为论文的一起作者之一。

研讨工作得到了浙江大学眼科中心、恶性肿瘤预警与干涉教育部要点试验室、现代光学仪器国家要点试验室的大力支持,该研讨也得到了国家要点研制方案、国家自然科学基金、我国博士后科学基金、浙江省要点研制方案专项等项目赞助。

参考文献:

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[9] Tanaka K, et al. augmentation of host defense by a unicellular green alga, Chlorella vulgaris, to Escherichia Coli infection. Infect. Immun. 53, 267-271 (1986).

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