生命科学学院吴乔教授课题组在Cell子刊发表文章揭示微囊泡PKM2外泌促进肝癌进展的新机制

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肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,其间,肝癌肿瘤微环境关于肝癌的发作开展至关重要。肿瘤滋润的单核/巨噬细胞是肝癌肿瘤微环境中最丰厚的基质细胞,与肝癌的进程密不可分,被认为是医治肝癌的重要靶点。肿瘤来历的胞外囊泡是肿瘤微环境中细胞间通讯的重要前言,但是在介导肝癌细胞与肿瘤滋润的单核/巨噬细胞间通讯的效果机制及其对肝癌进程的影响尚不清晰。

5月28日,生命科学学院吴乔教授团队在Cell子刊Molecular Cell在线宣布了题为“Ectosomal PKM2 Promotes HCC by Inducing Macrophage Differentiation and Remodeling the Tumor Microenvironment”研讨论文。该研讨不只发现肝癌细胞中SUMO化润饰促进PKM2靶向质膜以微囊泡的方式外泌,然后经过诱导单核细胞分解成为M2-like巨噬细胞促进肝癌进程,还提醒微囊泡PKM2可以作为一个潜在的肝癌临床确诊标志物和医治靶点。

课题组首要提取了正常肝细胞和肝癌细胞的外泌体(Exosome)及微囊泡(Ectosome),将其别离与单核细胞共孵育,发现肝癌细胞的微囊泡而不是外泌体可以明显促进单核细胞分解。随后对这两种囊泡进行蛋白质组学剖析,挑选到糖酵解通路的重要代谢酶PKM2(Pyruvate kinase M2)是肝癌细胞微囊泡中要害的传递蛋白。肝癌细胞可以以微囊泡的方式向单核细胞传递PKM2,明显上调单核细胞的糖酵解水平,引起单核细胞向M2-like巨噬细胞分解。探求细胞分解的分子机制结果表明,肝癌细胞微囊泡PKM2被单核细胞吸收后,可以作为代谢酶和蛋白激酶,“左右开弓”地上调单核/巨噬细胞分解要害转录因子(包含MafB、c-Maf和Egr-1)的表达,促进单核/巨噬细胞分解。

因为肝癌细胞微囊泡PKM2诱导分解的巨噬细胞可以很多排泄各种细胞因子和趋化因子到培养液上清中,研讨人员将这些培养液上清与肝癌细胞共孵育后发现肝癌细胞的增殖和搬迁才能明显提高,激烈提示巨噬细胞排泄的细胞因子/趋化因子可以对肿瘤细胞进行“反哺”然后促进肝癌进程。随后,他们使用小鼠肝癌原位移植瘤模型、皮下移植瘤模型、尾静脉注射肺搬运模型、DEN/CCl4诱导的小鼠肝癌模型及Mst1/2 DKO小鼠自发发生肝癌等五种模型,供给一系列体内依据充沛证明了肝癌细胞微囊泡PKM2经过介导肝癌细胞与单核/巨噬细胞间相互效果促进肝癌进程。信号转导通路的研讨显现,在肝癌细胞中PKM2发作了SUMO化润饰,促进其本身靶向质膜,经过与定坐落质膜介导微囊泡出芽的蛋白ARRDC1相互效果,以微囊泡的方式外泌。而巨噬细胞排泄的趋化因子CCL1可以与肝癌细胞外表受体CCR8结合,诱导信号级联反响,增强肝癌细胞中PKM2与ARRDC1相互效果,然后促进肝癌细胞中更多的PKM2以微囊泡的方式外泌,终究在肝癌细胞与单核/巨噬细胞间构成一个正反馈调理回路促进肝癌进程。

最终,课题组在DEN/CCl4或HFD/STZ诱导的小鼠肝癌模型及临床肝癌样品中发现在血浆中可以容易地检测到微囊泡PKM2,而且临床肝癌样品中血浆微囊泡PKM2水平明显提高,有望成为一个潜在的肝癌前期确诊标志物。

吴乔教授为该文的通讯作者。侯佩佩(博士后)、罗立娟(硕士生)、陈航姿(教授)、陈旗涛(博士生)和边学利(博士生)为该论文的一起榜首作者。该项作业得到厦门大学隶属中山医院王效民教授团队和生命科学学院周大旺教授课题组的大力支持。由科技部国家重点研制方案和国家基金委医学部重点项目赞助完结。

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