黄志伟教授课题组揭示新冠肺炎重症和轻症患者的适应性免疫反应特征

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8月14日,黄志伟教授课题组关于新冠肺炎的最新研讨成果以《新冠肺炎重症和轻症患者对新冠病毒感染的适应性免疫反响》(Adaptive immune responses to SARS-CoV-2 infection in severe versus mild individuals)为题在线发表于《信号转导与靶向医治》(Signal Transduction and Targeted Therapy)杂志。

到2020年6月,SARS-CoV-2引起的全球规划的新冠肺炎疫情现已影响到800多万人,为了研讨COVID-19患者针对SARS-CoV-2感染的适应性免疫反响机制及恢复患者的免疫回忆树立状况,该团队首要使用单细胞转录组和免疫组(TCR/BCR)高通量测序数据,并结合功用试验对疾病严峻程度不同的COVID-19患者(重症和轻症)外周血中适应性免疫细胞的呼应机制进行了研讨,提醒了T/B细胞针对SARS-CoV-2感染而进行的免疫组库重建特征,以及COVID-19诱导的外周血淋巴细胞亚群组成改变特征,发现了T细胞免疫回忆和B细胞体液免疫反响程度与疾病严峻程度存在必定的正相关性,以及重症和轻症患者不同的免疫学改变特征(图一)。

该研讨首要发现,比较于健康人,COVID-19患者表达细胞毒性分子(如GZMA、GZMB、PRF1、NKG7)的杀伤性T细胞亚群(CD8+效应回忆细胞(CD8+ TEM)、表达CD45RA的CD8+ TEM细胞亚群(CD8+ TTE)和CD4+TTE)的占比进步,标明这些杀伤性T细胞的增殖与COVID-19有关;一起发现COVID-19患者中的黏膜相关稳定T淋巴细胞(MAIT)显着削减;而SARS-CoV-2诱导的Gamma/delta T细胞耗费在恢复期患者中得到必定程度的恢复,但仍未彻底恢复到正常水平,这些成果标明COVID-19患者的适应性免疫系统在恢复前期并未得到彻底恢复。

为了辨认恢复期COVID-19患者中SARS-CoV-2特异性T细胞亚群,团队首要经过scRNA-seq和scTCR-seq研讨不同T细胞亚群的克隆扩增状况,发现对SARS-CoV-2呼应的首要T细胞亚群包含CD8+ TEM、CD8+ TTE和CD4+TTE。为了研讨这些克隆扩增的T细胞亚群是否靶向新冠病毒,用来自新冠病毒的276条潜在的T细胞抗原表位多肽影响轻、重症患者的T细胞,并检测其反响活性,发现恢复期的COVID-19患者体内存在靶向S蛋白等新冠病毒蛋白的特异性回忆T细胞,且发现来自重症患者的样本表现出更激烈的特异性T细胞反响,标明相较于轻症患者,重症患者关于SARS-CoV-2具有更强的回忆T细胞反响性。

在B细胞免疫反响方面,经过整合B细胞转录组和BCR免疫组测序数据,发现在重症患者中具有更显着的BCR克隆扩增,比较于正常人和轻症患者浆细胞占比更高,而且由B细胞介导的免疫通路和补体激活通路发生上调,这些成果说明更激烈的体液免疫反响是重症患者的典型特色。

进一步评价前期恢复患者适应性免疫系统的恢复状况,发现在所有恢复患者的大部分T/B细胞中未检测到促炎细胞因子的显着表达,标明在COVID-19患者的恢复前期促炎细胞因子或许现已恢复到正常水平。值得注意的是,有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路(FOS、JUN、JUNB和DUSP1)的表达在所有COVID-19恢复患者中均遭到按捺,这也与之前的报导发现共同。

此外,本研讨还发现了不同COVID-19患者的抗病毒反响存在很大的异质性,一起也提示了不同个别存在不同的抗病毒反响机制的或许性,给后续更大规划的行列研讨提出了更多的或许性。比方,有许多研讨已标明I型和Ⅲ型干扰素(IFN)信号通路在SARS-CoV-2或SARS-CoV感染中发挥重要作用。而在本研讨中,仅在1例危重症感染病例和1例轻度感染病例中检测到T细胞IFN应对,这种IFN应对的异质性标明在SARS-CoV-2感染过程中T细胞IFN通路的激活及其与临床表型和抗病毒免疫反响之间的联系仍有待进一步说明。在一例年青的重症患者(44岁)中还发现了IGHV4-34BCR克隆的高度扩增,而这种克隆型很少出现在健康个别的IgG回忆性B细胞中,且有研讨标明其与一些本身免疫性疾病相关,提示由病毒感染诱发的本身免疫反响也或许是发生重症表型的一个或许原因。

这项研讨关于了解重症和轻症患者的发病和恢复机制,以及规划防治SARS-CoV-2感染的疫苗和医治药物具有重要意义。

黄志伟教授为该研讨论文的通讯作者,生命学院副教授张帆、硕士研讨生甘锐、博士研讨生甄梓期、黑龙江省医院感染科主任胡晓丽为该研讨论文的并列第一作者,博士研讨生李想和周凤侠对本研讨做出了重要贡献。本研讨遭到国家自然科学基金委、哈工大青年科学家工作室、哈工大新式冠状病毒肺炎疫情应急科研攻关项目等基金的赞助。

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